Activina A

    Activinas são proteínas membros da super família do fator de transformação de crescimento-β (TGF-β). A expressão dessas proteínas ocorre em vários tipos celulares, e agem principalmente como moduladoras da função reprodutiva.
    Além disso, desempenham papéis importantes em processos biológicos generalizados, tais como regulação do crescimento celular, apoptose e modulação da resposta inflamatória.
    Estudos recentes demostraram elevação robusta nos níveis de activina A no soro materno de mães com pré-eclâmpsia.
    As activinas são polipeptídios diméricos com capacidade de induzir liberação de hormônio folículo estimulante (FSH) (Ling e cols, 1986; Nakamura e cols, 1992; Vale e cols, 1986).
    São constituídas por duas subunidades beta (Figura 1) ligadas por pontes dissulfeto (Gregory e cols, 2005), sendo, por isso, classificadas como activina A (βAβA), activina B (βBβB) e activina AB (βAβB) (Knight e Glister, 2003; Schwall e cols, 1999; Vale e cols, 1986). Estudos também demonstraram a existência de activinas C (βCβC), D (βDβD) e E (βEβE) (Oda e cols, 1995; Fang e cols, 1996). Todos os membros fazem parte da superfamília TGF-β (Huang e Hinck, 2016) e representam um grupo de fatores com estrutura e funções similares, que regulam a proliferação e função da maioria das células dos vertebrados.
    Algumas das subunidades que dimerizam para formar as activinas também estão envolvidas na formação das inibinas, as quais são inibidoras da secreção de FSH (Ling e cols, 1985; Roberts e cols, 1985). As inibinas são heterodímeros compostos de uma subunidade βA ou βB e uma subunidade α, ligadas por ponte dissulfeto formando as inibinas A (αβA) ou B (αβB) (Ling e cols, 1985; Roberts e cols, 1985).

    Tanto as activinas quanto as inibinas são conhecidas por suas ações na regulação da reprodução, tendo sido inicialmente descobertas por suas ações na modulação do FSH (Vale e cols, 1986, Keogh e cols, 1976; Robertson e cols, 1985; Bloise e cols, 2019).
    Contudo, estudos posteriores demonstraram que as activinas participam de numerosos processos fisiológicos, tais como eritropoiese (Findlay, 1993; Woodruff, 1998), diferenciação, remodelagem celular e processos inflamatórios (Munz e cols, 1999; Jones e cols, 2001), sobrevivência neural das células (Smith e cols, 1990), regeneração de tecidos do fígado (Kogure e cols, 2000), angiogênese (Maeshima e cols, 2004; Poulaki e cols, 2004), reparo do tecido de vários órgãos (Maeshima e cols, 2001; Werner e Alzheimer, 2006), inibição da proliferação celular em vários tecidos de humanos, incluindo células cancerígenas da mama (Kalkhoven e cols, 1995) e endotélio vascular (Kozian e cols, 1997), pluripotência e diferenciação das células tronco (Beattie e cols, 2005; Shu e cols, 2005), mecanismo de reparo, adesão celular, apoptose (Luisi e cols, 2001).
    A maior parte dos efeitos citados é exercida pela activina A (Walton e cols, 2012). A distribuição da activina A em espermatócitos, óvulos fertilizados ou não e em vários órgãos durante a embriogênese sugere importante ação deste hormônio durante o desenvolvimento embrionário (Vale e cols, 1994).
    Além da embriogênese, a activina participa do controle, no hipotálamo e ovário, da expressão de diversos hormônios como o FSH e o hormônio luteinizante (LH) (Kishi e cols, 1998; Either e Findlay, 2001; Silva e cols, 2004). Li e cols (1995) mostraram que a activina dá suporte à sobrevivência das células da granulosa e à proliferação celular além de manter, em cultura, os receptores de FSH funcionando na ausência deste.
    A activina exerce controle do desenvolvimento folicular. Promove, com ou sem FSH, nas células da granulosa, diferenciação durante os estágios pré-antrais da foliculogêncese e in vitro, previne a luteinização prematura dos folículos antrais (Findlay, 1993; Silva e cols, 2004). Está envolvida ainda no estímulo ao recrutamento, crescimento, maturação, atresia e ovulação de folículos ovarianos (Hirshfield, 1985; Hirshfield, 1991; Ethier e Findlay, 2001; Richards, 2002; Lamba e cols, 2006; Mather e cols, 1997), como também estimula a liberação de GnRH no hipotálamo e o aumento da expressão de LH induzida pela produção de FSH e de progesterona (Sugino, 1998).
    Além da presença no eixo hipotálamo-hipófise-ovário, as activinas estão presentes em vários outros órgãos do sistema reprodutor, como nas glândulas mamárias, útero, placenta e membranas fetais, testículos, epidídimos e próstata (Bloise e cols, 2019).
    Durante a gestação a placenta também é uma fonte de activina A, tanto que ocorre um aumento fisiológico nos níveis sanguíneos maternos de activina A durante o desenvolvimento da gestação (D’Antona e cols, 2000; O’Connor e cols, 1999; Wallace e cols, 2004, Woodruff e cols, 1997). Perdas de gestações causam rápida queda nos níveis circulantes de activina A e inibina A, às vezes antes dos sintomas clínicos aparecerem (Al-Azemi e cols, 2003; Luisi e cols, 2003; Muttukrishna e cols, 2002).
    Distúrbios hipertensivos na gravidez tais como hipertensão gestacional, hipertensão crônica, pré-eclâmpsia e eclâmpsia, afetam aproximadamente 10% de todas as mulheres grávidas e apresentam-se como importantes causas de morbidade aguda grave, incapacidade em longo prazo e morte entre mães e bebês.
    Dentre esses distúrbios, a pré-eclâmpsia destaca-se devido a seu impacto na saúde maternal e neonatal (WHO, 2011). Soares e cols (2009) mostraram que 18% dos óbitos maternos ocorridos entre 1997 e 2005 no estado do Paraná, foram causados por pré-eclâmpsia/eclâmpsia. A pré-eclâmpsia é uma desordem de causa desconhecida que ocorre unicamente na gravidez humana e é descrita como uma resposta vascular anormal à placentação, que está associada ao aumento sistêmico da resistência vascular, da agregação plaquetária, ativação do sistema de coagulação e a uma disfunção das células endoteliais.
    Essa patologia pode se apresentar tanto como uma síndrome materna, cujo quadro clínico envolve hipertensão e proteinúria com ou sem outras anormalidades multissistêmicas, quanto como uma síndrome fetal levando a restrição de crescimento, redução do líquido amniótico e oxigenação anormal (Sibai e cols, 2005). Apesar de ser uma das principais causas de mortalidade materna e mortalidade e morbidade perinatal em todo mundo, o diagnóstico, a triagem e o manejo da pré-eclâmpsia permanecem controversos.
    Os critérios utilizados para identificar a pré-eclâmpsia maternal são hipertensão durante a gravidez (com pressão arterial diastólica persistente maior que 90 mmHg) e ocorrências de proteinúria (maior que 0,3 g/24h), fatores que se tornam aparentes na segunda metade da gestação.
    No entanto, Douglas e Redman (1994), mostraram que no Reino Unido 38% das mulheres desenvolveram eclâmpsia sem relato anterior de proteinúria e hipertensão. Desta forma, deve-se buscar métodos eficazes para prever e prevenir a pré-eclâmpsia. Vários fatores placentários observados na circulação sanguínea durante a gestação saudável aparecem elevados no estado de pré-eclâmpsia (Sibai e cols, 2005).
    Estudos recentes demostraram uma elevação robusta no níveis de activina A no soro materno de mães com pré-eclâmpsia (Bersinger e cols, 2003; D’Antona e cols, 2000; Diesch e cols, 2006; Florio e cols, 2006; Wallace e cols, 2003). Spencer e cols (2008) mostraram em estudo com mais de 4000 mulheres, que os níveis de activina A estavam significativamente aumentados no primeiro trimestre nas pacientes que desenvolveram pré-eclâmpsia.
    De forma também interessante, Yu e cols (2011) encontraram aumentos sanguíneos nos níveis de inibina A e activina A entre a 12ª e a 16ª semana de gestações que terminaram em pré-eclâmpsia. Resultados semelhantes foram recentemente encontrados em estudo que avaliou os mesmos marcadores na primeira terça da gestação, predizendo subsequente desenvolvimeto de pré-eclâmpsia (Li e cols, 2016).
    Estas informações sobre o papel da activina A e da inibina A na predição da pré-eclâmpsia as mostram como biomarcadores pré-sintomáticos em potencial desta síndrome (Bloise e cols, 2019).

Referencias: Al-Azemi e cols, 2003; Beattie e cols, 2005; Bersinger e cols, 2003; Bloise e cols, 2019; D’Antona e cols, 2000; Diesch e cols, 2006; Douglas e Redman, 1994; Either e Findlay, 2001; Fang e cols, 1996; Findlay, 1993. FIona e cols, 2003; Florio e cols, 2006; Gregory e cols, 2005; Hirshfield, 1985; Hirshfield, 1991; Huang e Hinck, 2016; Jones e cols, 2001; Keogh e cols, 1976; Kishi e cols, 1998; Knight e Glister, 2003; Kogure e cols, 2000; Lamba e cols, 2006; Li e cols, 1995; Li e cols, 2016; Ling e cols, 1985; Ling e cols, 1986; Luisi e cols, 2001 Luisi e cols, 2003; Maeshima e cols, 2001; Maeshima e cols, 2004; Mather e cols, 1997; Munz e cols, 1999; Muttukrishna e cols, 2002; Nakamura e cols, 1992; O’Connor e cols, 1999; Oda e cols, 1995; Poulaki e cols, 2004; Richards, 2002; Roberts e cols, 1985; Schwall e cols, 1999; Shu e cols, 2005; Sibai e cols, 2005; Silva e cols, 2004; Smith e cols, 1990; Soares e cols, 2009; Spencer e cols, 2008; Sugino, 1998; Vale e cols, 1986; Vale e cols, 1994; Wallace e cols, 2004; Walton e cols, 2012; Werner e Alzheimer, 2006; WHO, 2011; Woodruff e cols, 1997; Woodruff, 1998; Wallace e cols, 2003; Yu e cols, 2011.